Cincinnati大學（UC）高級結構生物學中心三位結構生物學家利用最新技術，首次實現了體內關鍵蛋白質復合物ADAM17-iRhom2結構的可視化解析。相關研究成果已發(fā)表于《PNAS》期刊，這一突破性成果為深入理解細胞信號調控機制奠定了重要基礎，并有望為相關領域的研究提供新思路。
該研究的通訊作者是Tom Seegar博士，他是State of Ohio杰出學者，同時擔任醫(yī)學院分子與細胞生物科學系的助理教授。
研究人員首次“看到”兩種蛋白質的物理原子結構，以及它們之間的相互作用，揭示了這種相互作用如何改變蛋白質功能并驅動特定的細胞信號傳遞過程。
“如果你能看到某樣東西，你就能弄明白它是如何運作的，”Seegar說道。“我們正在弄清楚這個酶的構造以及它的調節(jié)機制。”
研究發(fā)現
Seegar 實驗室利用先進的冷凍電鏡技術可視化了ADAM17酶與其調節(jié)蛋白iRhom2結合時的結構，并識別出對其活性至關重要的關鍵元素。他們還強調了ADAM17-iRhom2復合物中控制蛋白質底物處理的重要相互作用。
圖片信息：iRhom2-ADAM17 酶原復合物的整體結構
研究確認ADAM17是一種存在于所有細胞中的關鍵酶，對正常發(fā)育和免疫調節(jié)至關重要。同時，其活性失調與多種重要生理病理過程密切相關。
目前，研究人員正在研究ADAM17向參與特定生物防御和組織修復過程的其他蛋白質所傳遞的信號。“我們知道，在某些特定生物現象中，信號傳遞過于活躍，”Maciag表示。“但某些治療方法可能出現副作用，甚至超過了疾病本身。”
Maciag 表示，團隊正在研究如何針對iRhom2以進行更具選擇性的干預。他們已經成功識別出iRhom2的細胞內結構元件（被稱為“再進入回路”），這些元件負責將信息從細胞內部傳遞到外部。他們是ADAM17酶在細胞外發(fā)揮功能所必需的。此前，這些細節(jié)一直未被充分理解。
Seegar強調了這一研究的重要意義：“這項工作為設計針對ADAM17相關的特定生物機制奠定了基礎，為解決危重健康狀況提供了新策略。”
先進的研究核心設施
ADAM17-iRhom2復合物結構是 UC高級結構生物學中心（2022年成立）取得的首批蛋白質結構成果。
“我們十分感激 UC的大力支持，”Seegar 說道。“這項研究的成功離不開先進結構生物學中心這一核心設施。”
所采用的冷凍電鏡技術正在深刻改變結構生物學的研究范式。該中心的核心設備是配備了冷凍樣品臺的透射電鏡，為高質量冷凍電鏡數據的采集提供了關鍵平臺，使得研究人員能夠在校園內完成復雜蛋白質結構的解析工作。
“能在校內擁有這樣先進的研究設備是一種殊榮，用它來解析這些結構令人振奮，”Maciag說，“這對我們的細胞生物學領域至關重要，將推動研究向前發(fā)展，并深化我們對特定生物現象的理解。”
Seegar 實驗室還利用了UC 的高級研究計算中心 （ARC）的強大算力進行海量冷凍電鏡圖像數據的處理與三維結構重建，實現了從數據采集到結構解析的全流程在校內完成。
展望未來，Seegar實驗室計劃對iRhom2進行更深入的研究。 "這些調控蛋白的功能仍有許多未知,"Slone說，“我們的研究將致力于更精確地解析它們的作用機制。理解如何精準調控這些蛋白，將有助于我們更深入地認識相關的生物學過程及其調控原理。”
期刊：Proceedings of the National Academy of Sciences
DOI：10.1073/pnas.2500732122
