并非所有DNA都呈現(xiàn)為我們熟悉的雙螺旋梯狀結(jié)構(gòu)。部分基因序列會(huì)折疊成特殊形狀。其中G四鏈體（G4）的結(jié)構(gòu)，看起來像一個(gè)結(jié)。這些“結(jié)”在基因開關(guān)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。然而，如果不及時(shí)解開，它們可能會(huì)對(duì)基因組造成損害。近期，Hubrecht 研究所的Knipscheer團(tuán)隊(duì)與 Karolinska 學(xué)院合作，揭示了一種關(guān)鍵調(diào)控機(jī)制，實(shí)現(xiàn) G4 結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)調(diào)控。相關(guān)成果已發(fā)表于《Science》期刊。
這些G4結(jié)構(gòu)常形成于富含鳥嘌呤（G）堿基的區(qū)域，參與調(diào)控諸如轉(zhuǎn)錄（DNA信息復(fù)制生成RNA）等重要過程。
然而，G4結(jié)構(gòu)是一把雙刃劍。一方面它們有助于基因調(diào)控，但另一方面，如果未能及時(shí)解開，則可能誘發(fā)突變、妨礙基因表達(dá)，甚至與某些健康問題相關(guān)聯(lián)。因此，細(xì)胞需要高效的工具來快速解開這些結(jié)。
使用青蛙卵提取物研究DNA結(jié)
為精確探究細(xì)胞如何解開G4結(jié)構(gòu)，研究人員需要一個(gè)能在體外重現(xiàn)此過程的實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)。他們使用了來自青蛙（Xenopus laevis）卵子的蛋白提取物。這些提取物幾乎包含了真實(shí)細(xì)胞內(nèi)的所有成分，特別是DNA復(fù)制和修復(fù)所需的蛋白質(zhì)。
圖片鏈接：https://www.eurekalert.org/multimedia/1077240
圖片信息：特定基因組位點(diǎn)的 G4 和 R 環(huán)信號(hào)。G4 和 R 環(huán)都在 G4 結(jié)分辨率有缺陷的細(xì)胞中積累（紅色）。
通過這一體系，研究團(tuán)隊(duì)能夠引入具有G4結(jié)構(gòu)的DNA，并觀察解結(jié)的完整過程，同時(shí)識(shí)別出推動(dòng)該機(jī)制的蛋白質(zhì)。
RNA的新角色
借助該體系，研究人員發(fā)現(xiàn)RNA分子扮演了一個(gè)意想不到的新角色。“在已知參與DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)協(xié)同作用下，RNA與G4結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的DNA鏈結(jié)合，形成‘G環(huán)’中間體。該結(jié)構(gòu)不僅是解結(jié)機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，還能保護(hù)基因組免受損壞，”第一作者Koichi Sato說。盡管RNA最為人知的功能是通過翻譯參與蛋白質(zhì)的合成，但此機(jī)制揭示了RNA在基因組保護(hù)中一個(gè)此前未被認(rèn)識(shí)的作用。
保持細(xì)胞健康
G環(huán)就像其他蛋白質(zhì)的著陸平臺(tái)，這些蛋白質(zhì)能夠解開G4結(jié)，拆分G環(huán)，并將DNA轉(zhuǎn)化成正常的雙螺旋形狀。通過與 Karolinska 學(xué)院的Simon Elsässer和Jing Lyu合作，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)G環(huán)有助于解開整個(gè)基因組中的G4結(jié)。
圖片信息：G4 抑制模型
“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，即使沒有發(fā)生實(shí)際的DNA損傷，G4結(jié)構(gòu)也會(huì)被細(xì)胞識(shí)別為DNA損傷。”團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Puck Knipscheer解釋道。G環(huán)的形成會(huì)激活通常負(fù)責(zé)修復(fù)DNA損傷的信號(hào)通路，并招募相應(yīng)的修復(fù)蛋白參與這一過程。在此情況下，細(xì)胞將G4結(jié)構(gòu)視作受損DNA，從而觸發(fā)DNA損傷反應(yīng)機(jī)制。這使細(xì)胞能夠迅速采取相應(yīng)措施，預(yù)防后續(xù)嚴(yán)重問題的發(fā)生。
更為重要的是，該過程能通過局部DNA合成更新受影響的DNA區(qū)域，并去除有害的修飾。在Jeroen van den Berg的協(xié)助下，研究團(tuán)隊(duì)證明了該機(jī)制對(duì)維持細(xì)胞健康狀態(tài)的重要性。當(dāng)其失效時(shí)，G4結(jié)構(gòu)會(huì)累積，并在細(xì)胞分裂前需要復(fù)制DNA時(shí)引發(fā)嚴(yán)重問題，導(dǎo)致DNA斷裂，進(jìn)而阻礙細(xì)胞增殖。
探索G4結(jié)的應(yīng)用前景
G環(huán)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為解答關(guān)于細(xì)胞如何保護(hù)其DNA免受G4結(jié)構(gòu)威脅的關(guān)鍵科學(xué)問題提供了重要答案，并可能為未來的干預(yù)策略開辟新途徑。許多與DNA修復(fù)相關(guān)的研究顯示，G4結(jié)構(gòu)在基因變異細(xì)胞中尤為豐富，若細(xì)胞無法解開它們，將導(dǎo)致DNA損傷積累、基因組不穩(wěn)定并最終阻礙細(xì)胞增殖或?qū)е录?xì)胞死亡。針對(duì)G環(huán)機(jī)制進(jìn)行干預(yù)，可能成為一種精準(zhǔn)的策略。例如，通過增加G4結(jié)的數(shù)量或阻止其修復(fù)，異常細(xì)胞可能會(huì)被選擇性地消滅。然而，其實(shí)際應(yīng)用潛力尚需更多研究來驗(yàn)證。
期刊：Science
DOI：10.1126/science.adr0493
號(hào)二維碼.jpg)
