前言
動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)是CVD最常見(jiàn)和最基本的病理基礎(chǔ)。動(dòng)脈粥樣硬化的主要病理過(guò)程包括血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化、單核細(xì)胞黏附并遷移到內(nèi)膜下、巨噬細(xì)胞吞噬氧化修飾的脂蛋白轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞、內(nèi)膜中膜增生，最終形成粥樣斑塊或引起血栓堵塞血管，引起缺血性疾病。長(zhǎng)期以來(lái)， 一系列的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，如小鼠、大鼠、家兔、地鼠、鶴鶉、豬和猴子等，被應(yīng)用于動(dòng)脈粥樣硬化的研究。
部分造模方法
使用動(dòng)物：家兔、小型豬、大鼠、小鼠、其他動(dòng)物
【造模機(jī)制】：
動(dòng)物機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂，血脂升高，容易引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂、通透性增高，最終導(dǎo)致血管壁的脂質(zhì)浸潤(rùn)、形成動(dòng)脈粥樣硬化。因此，通過(guò)給實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼喂高脂、高膽固醇飲食，出現(xiàn)高脂血癥，進(jìn)而誘導(dǎo)其主動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈逐漸形成粥樣硬化斑塊。在高脂、高膽固醇飲食中加入少量膽酸鹽，可以增加膽固醇的吸收；加入甲狀腺抑制藥物如甲基硫氧嘧啶、丙基硫氧嘧啶，可進(jìn)一步加速動(dòng)脈病變的形成。
【模型方法】：
家兔：選用4月齡左右雄性日本大耳白家兔或新西蘭家兔，給予含0.3％膽固醇飲食（建議飲食中膽固醇水平小于0.6％），可使家兔血漿膽固醇迅速升高，6周后家兔主動(dòng)脈弓可出現(xiàn)明顯動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。隨著飼喂時(shí)間延長(zhǎng)，可誘導(dǎo)家兔胸主動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化斑塊。
小型豬：選用3～6月齡小型豬。致動(dòng)脈粥樣硬化飲食配方：膽固醇1.5％～2％，牛油10％，花生油6％，膽鹽0.5％～1％基礎(chǔ)料82％～83％。通常按體重3％飼喂小型豬。
大鼠：含膽酸和硫脲嘧啶的高脂、高膽固醇飲食誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生高脂血癥及動(dòng)脈粥樣硬化。此外，給大鼠飼喂高膽固醇飲食，同時(shí)給予大量維生素D2能使血漿膽固醇水平升高，主動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣斑塊。
小鼠：選用6~8周C57BL/6小鼠，用含膽固醇1.25％、膽酸0.5％和脂肪15％的飲食飼喂10周，能誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化早期病變。
其他動(dòng)物：選用4~8周家雞，給予高膽固醇(1％～2％入高脂肪(5％～10％豬油）飲食，經(jīng)過(guò)6~10周，胸主動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生率達(dá)100％。鴿子每天飼喂膽固醇3g/kg，加甲基硫氧嘧啶0.1g，可以產(chǎn)生比較明顯的粥樣斑塊。
【模型特點(diǎn)】：
家兔：高脂飲食中膽固醇含量達(dá)0.2％～2.0％，就可使家兔血漿中膽固醇濃度迅速升高，出現(xiàn)高膽固醇血癥，啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。隨著飲食中膽固醇含戳增加及喂養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)，家兔動(dòng)脈壁的斑塊逐漸增大。但是，飲食中膽固醇含量越高毒性也越大。一般而言，用0.3％膽固醇飲食飼喂家兔，2周后家兔血漿膽固醇水平可以達(dá)到400~500mg/dl，血管內(nèi)皮下細(xì)胞外脂質(zhì)開(kāi)始沉積，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)并出現(xiàn)脂滴；4～8周時(shí)，家兔血漿膽固醇水平上升到800~l200mg/dl，主動(dòng)脈出現(xiàn)脂肪條紋，內(nèi)含由巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的泡沫細(xì)胞；12～16周時(shí)，脂肪條斑變成由細(xì)胞內(nèi)外脂質(zhì)沉積形成的復(fù)雜纖維斑塊，平滑肌細(xì)胞也轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，膠原纖維合成增加，膽固醇結(jié)晶體析出。28 周以后，家兔主動(dòng)脈可逐漸形成粥樣斑塊并呈現(xiàn)復(fù)合性病變；冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)明顯病變。圖5-1/文末彩圖5-1示0.3％膽固醇飲食誘導(dǎo)家兔16周后動(dòng)脈粥樣硬化病變情況。
豬：生理和解剖與人類(lèi)有一定相似性。隨著年 齡的增長(zhǎng)，可自發(fā)輕度動(dòng)脈粥樣硬化，通常以高膽固醇飲食來(lái)加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。高脂、高膽固醇飲食誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變主要發(fā)生于腹主動(dòng)脈，這點(diǎn)與小鼠和家兔不同。高脂、高膽固醇飲食飼喂4~12個(gè)月，主動(dòng)脈脂肪條紋病變進(jìn)展主要表現(xiàn)為內(nèi)膜隆起高度、病變范圍、血管壁厚度逐漸增加。主動(dòng)脈纖維斑塊病變進(jìn)展表現(xiàn)為斑塊范圍的擴(kuò)大、隆起高度增加。豬動(dòng)脈粥樣硬化脂紋期短暫，很快發(fā)展為較厚的纖維斑塊。8個(gè)月左右出現(xiàn)脂質(zhì)核，12個(gè)月左右出現(xiàn)鈣化灶和膽固醇結(jié)晶，伴有中膜平滑肌變性、壞死和增生等病變。
大鼠：血漿中不含膽固醇醋轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)，血漿膽固醇水平較低。大鼠對(duì)飲食中的膽固醇不敏感。單純高膽固醇飲食不易升高大鼠血漿膽固醇，很難誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化。即使長(zhǎng)期給予高膽固醇飲食，大鼠也只能形成中度動(dòng)脈粥樣硬化病變，這就限制了大鼠在動(dòng)脈粥樣硬化疾病研究中的應(yīng)用。
小鼠：小鼠也缺乏CETP，由于高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平和低膽固醇吸收率，大多數(shù)小鼠品系對(duì)飲食中膽固醇不反應(yīng)，血漿膽固醇不升高，故很難誘導(dǎo)出動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。但是，近交系小鼠對(duì)飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化則表現(xiàn)出一定程度的敏感性。用含膽固醇1.2％、膽酸0.5％和脂肪15％的飲食飼喂10種近交系小鼠，發(fā) 現(xiàn)它們對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化敏感程度從低到高排序如下：BALB/cJ<C3H/J<A/J<SWR/J<NZB/J<129/J<AKR/J<DBA/2J<C57L/J<C57BL/6。單一膽固醇（含量0.5％～1％）飲食不能誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的血脂變化及主動(dòng)脈損傷，且單一膽酸(0.1％～0.5％) 飲食也不能誘導(dǎo)小鼠血脂升高及主動(dòng)脈損傷?？墒牵?.25％膽固醇、0.5％膽酸的飲食能誘導(dǎo)C57BL/6小鼠出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化病變，其早期斑塊（脂肪條紋）在形態(tài)學(xué)上與人類(lèi)斑塊相似，但病情進(jìn)一步發(fā)展之后，其病變部位仍然局限于主動(dòng)脈弓 部，且斑塊不連續(xù)、特點(diǎn)不典型。
【模型評(píng)估和應(yīng)用】：
家兔體型適中，脂蛋白組成和脂蛋白代謝特點(diǎn)與人相似，如血漿低密度脂蛋白(low density lipoprolein,LDL)含量高，肝臟能合成ApoBlOO，不能編碼ApoB48 mRNA，血漿中富含CETP，高膽固醇飲食容易誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變。所以，家兔是飲食誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化最常見(jiàn)的動(dòng)物模型。然而，家兔動(dòng)脈粥樣硬化的特征與人類(lèi)還是有些差別，如發(fā)病部位與人類(lèi)不一樣，家兔易發(fā)于主動(dòng)脈弓和胸主動(dòng)脈，而人類(lèi)易發(fā)于腹主動(dòng)脈；家兔不易發(fā)生并發(fā)癥，而且病理?yè)p傷更接近于黃瘤病，這與人類(lèi)不一樣；另外，家兔屬于草食性動(dòng)物，對(duì)食物的利用和代謝也與人類(lèi)存在差異。
對(duì)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物而言，大多數(shù)小鼠品系抵抗高膽固醇飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化，大鼠的致動(dòng)脈粥樣硬化飲食則需添加特殊成分。其他動(dòng)物雖然具有一定的優(yōu)點(diǎn)，但由于飼養(yǎng)管理及費(fèi)用方面的原因，應(yīng)用范圍較窄。雖然飲食誘導(dǎo)法由于其誘因的單一性不能真實(shí)模擬人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但與人類(lèi)發(fā)病過(guò)程有一定相似性，對(duì)于特定研究目的來(lái)說(shuō)還是有很大利用價(jià)值。
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